Как ускорить клинические испытания медизделия без потери качества

Содержание

1. Короткий ответ
2. Сначала найдите критический путь
3. Способ №1. Выбрать клинику до получения разрешения
4. Способ №2. Подготовить рабочую версию программы заранее
5. Способ №3. Не закладывать автоматически 13 рабочих дней на решение клиники
6. Способ №4. Готовить запуск центра во время этического рассмотрения
7. Способ №5. Считать второй центр до начала исследования, а не после провала набора
8. Способ №6. Не менять критерии включения только ради скорости
9. Способ №7. Не уменьшать выборку ради дедлайна
10. Способ №8. Не сокращать период наблюдения ради календаря
11. Способ №9. Не ждать последнего визита, чтобы начать работать с данными
12. Что можно сделать с финальной статистикой заранее
13. Способ №10. Сначала проверить, действительно ли нужно испытание с участием человека
14. Отдельный маршрут для отечественных изделий
15. Можно ли ускорить Росздравнадзор или Совет по этике?
16. Что нельзя делать ради ускорения
17. Кейс: сколько можно выиграть без изменения дизайна
18. Что подготовить до старта КИ
19. Как Probarium планирует ускоренный проект
20. Главное
21. Частые вопросы

Главный резерв времени обычно находится не внутри самого исследования, а между его этапами: пока готовится программа, выбирается центр, запускается площадка, настраивается работа с данными и закрываются организационные вопросы.

Поэтому задача — не «провести КИ быстрее любой ценой», а сократить критический путь проекта.

Разберём, какие этапы действительно можно выполнять заранее и параллельно, где ускорение зависит от дизайна исследования, а какие процедуры сокращать нельзя. Сами нормативные сроки по этапам мы разбирали в статье «Сколько длятся КИ медизделия: реальные сроки по этапам», а проверку годового дедлайна — в статье «Можно ли пройти КИ медизделия за год». Здесь — что делать, если сроки нужно сократить.

Короткий ответ

Без изменения дизайна КИ сроки можно сокращать за счёт пяти вещей:

1. заранее выбрать и проверить клинический центр;
2. подготовить рабочую версию программы до её формального составления и утверждения с медицинской организацией;
3. не ждать этического заключения для той организационной подготовки, которая не затрагивает участников;
4. заранее рассчитать пациентопоток и при необходимости запланировать многоцентровое исследование;
5. вести работу с данными по мере их поступления, а не оставлять всю очистку данных на конец исследования.

При этом нельзя ради дедлайна просто уменьшить выборку, убрать визиты, сократить период наблюдения или начать работу с пациентами до прохождения обязательных этапов.

Главный принцип:

ускорять нужно простои, а не доказательную базу.

Сначала найдите критический путь

Обязательная часть маршрута по национальной процедуре идёт последовательно:

разрешение → медицинская организация → программа → Совет по этике → запуск центра → набор → наблюдение → обработка данных → отчёт.

Эту последовательность изменить нельзя. Но если каждая подготовительная работа начинается только после полного завершения предыдущего обязательного этапа, проект неизбежно растягивается.

Пока проходит один обязательный этап, можно готовить то, что понадобится на следующем.

Например:

• оценивать потенциальные клинические центры;
• проверять пациентопоток;
• готовить рабочую версию программы;
• согласовывать проект договора;
• проектировать индивидуальные регистрационные карты (CRF);
• готовить электронную систему сбора данных (EDC), если она используется;
• закупать расходные материалы;
• обучать исследовательскую команду;
• готовить структуру итогового отчёта.

Это не означает, что само КИ начинается раньше разрешённого момента.

Это означает, что после прохождения обязательного этапа команда не тратит ещё несколько недель на работу, которую могла выполнить заранее.

Способ №1. Выбрать клинику до получения разрешения

Одна из самых дорогих по времени ошибок — начинать поиск клинического центра только после завершения регуляторного этапа.

Сам выбор потенциального центра можно проводить заранее.

До начала КИ можно проверить:

• соответствие медицинской организации требованиям;
• профиль и опыт исследовательской команды;
• доступное оборудование;
• предполагаемый пациентопоток;
• наличие конкурирующих исследований;
• готовность главного исследователя;
• организационные возможности площадки.

Это и есть практическая оценка выполнимости исследования на площадке (feasibility). Как её проводить — в статье «Где провести КИ медизделия: как выбрать клинику».

Сам термин feasibility не является отдельным обязательным этапом приказа № 421н. Это инструмент управления проектом.

Но именно на этом этапе часто выясняется, что клиника с большой общей базой пациентов не сможет набирать нужную популяцию с требуемой скоростью.

Считать нужно не число пациентов в клинике, а скорость набора

Для предварительного планирования можно использовать простую модель:

T набора ≈ N / ΣRᵢ

где:

• N — необходимое количество участников;
• Rᵢ — реальная скорость включения в каждом центре.

Это не нормативная формула, а модель проектного планирования.

Если нужно включить 80 пациентов, а один центр реально включает 8 пациентов в месяц:

80 / 8 = 10 месяцев набора.

Если на старте проекта команда рассчитывала на 15 пациентов в месяц, но не проверила этот показатель заранее, потерю времени уже не компенсирует быстрый документооборот.

Способ №2. Подготовить рабочую версию программы заранее

По приказу № 421н программа КИ составляется совместно с медицинской организацией после её положительного решения.

Это не означает, что до этого момента команда должна держать пустой документ.

Заранее можно проработать рабочую версию:

• цели исследования;
• дизайн;
• конечные точки;
• критерии включения и исключения;
• график визитов;
• процедуры;
• предполагаемую выборку;
• структуру CRF;
• статистический подход.

Эта работа не заменяет предусмотренное приказом совместное составление и утверждение программы.

Но команда начинает не с чистого листа.

Практическая разница простая.

Сценарий А: получили решение клиники → начали обсуждать дизайн → начали писать программу → согласовали → исправили → утвердили.

Сценарий Б: к решению клиники уже есть проработанная рабочая версия → финализировали её с центром → утвердили.

Именно второй вариант сокращает организационную паузу, не меняя нормативную процедуру.

Способ №3. Не закладывать автоматически 13 рабочих дней на решение клиники

Здесь есть важная деталь приказа № 421н.

На рассмотрение документов медицинской организацией предусмотрено до 10 рабочих дней.

После принятия положительного решения медицинская организация сообщает о нём заявителю в течение трёх рабочих дней, после чего выполняются следующие действия, включая заключение договора и совместное составление программы.

Но эти три рабочих дня — максимальный срок уведомления, а не обязательная трёхдневная пауза. Уведомление может быть направлено раньше.

Поэтому для проектного плана корректнее считать:

до 10 рабочих дней + до 3 рабочих дней на уведомление,

а не автоматически:

10 + 3 = обязательно 13 рабочих дней.

При этом заявитель не может своим договором установить Росздравнадзору, медицинской организации или Совету по этике более короткий нормативный срок.

Он может только построить проект так, чтобы после завершения такого этапа не возникала дополнительная организационная пауза.

Способ №4. Готовить запуск центра во время этического рассмотрения

После утверждения программы она направляется в Совет по этике.

Срок подготовки заключения об этической обоснованности проведения КИ по приказу № 421н — не более 30 рабочих дней.

Эти 30 дней не обязательно превращать ещё в месяц полного бездействия команды.

Пока идёт рассмотрение, можно заниматься организационной и инфраструктурной подготовкой, которая не является проведением КИ с участием человека.

Например:

Граница здесь принципиальна.

Подготовить площадку к КИ — не то же самое, что начать КИ.

Проведение клинического испытания с участием человека требует заключения об этической обоснованности.

Поэтому параллелить можно инфраструктуру и организацию, но не участие пациентов.

Способ №5. Считать второй центр до начала исследования, а не после провала набора

Дополнительный центр действительно может ускорить набор.

Но не всегда.

Допустим:

• выборка — 100 пациентов;
• центр № 1 включает 8 пациентов в месяц.

С одним центром:

100 / 8 = 12,5 месяца.

Теперь предположим, что через два месяца подключается центр № 2 со скоростью 7 пациентов в месяц.

За первые два месяца первый центр включит:

2 × 8 = 16 пациентов.

Останется:

100 − 16 = 84 пациента.

После подключения второго центра общая скорость:

8 + 7 = 15 пациентов в месяц.

Оставшийся набор займёт:

84 / 15 = 5,6 месяца.

Общий срок набора:

2 + 5,6 = 7,6 месяца.

Вместо 12,5 месяца — примерно 7,6.

Экономия составляет около пяти месяцев.

А если второй центр подключили поздно?

Допустим, он запускается только через четыре месяца и способен включать три пациента в месяц.

Первый центр к этому моменту включит:

4 × 8 = 32 пациента.

Останется 68.

Общая скорость после подключения:

8 + 3 = 11 пациентов в месяц.

Оставшийся набор:

68 / 11 ≈ 6,2 месяца.

Итого:

4 + 6,2 ≈ 10,2 месяца.

Вместо 12,5 месяца экономия составит около 2,3 месяца.

Вывод:

чем позже подключается второй центр и чем ниже его скорость набора, тем меньше его влияние на дату включения последнего пациента (LPI).

Поэтому многоцентровость лучше рассчитывать до старта, а не использовать как аварийную меру после нескольких месяцев медленного набора.

Тем более что добавление нового центра после начала КИ — не просто операционное решение: состав площадок связан с исследовательской и разрешительной документацией, и порядок изменений нужно проверять для конкретного маршрута.

Если риск медленного набора виден заранее, безопаснее заложить многоцентровый дизайн в программу с самого начала. Подробнее — в статье «Многоцентровое КИ медизделия».

Способ №6. Не менять критерии включения только ради скорости

Когда набор идёт медленно, появляется очевидная идея:

«Давайте расширим критерии включения — пациентов станет больше».

Но критерии включения и исключения существуют не для удобства набора.

Они определяют исследуемую популяцию.

Если их изменить, меняется сам дизайн исследования и применимость полученных результатов.

Поэтому нельзя просто:

• убрать неудобный критерий исключения;
• расширить возраст;
• включить другую тяжесть заболевания;
• изменить клинический профиль участников,

только потому, что центр не набирает выборку.

Изменение может быть обоснованным с медицинской и методологической точки зрения, но тогда это уже изменение дизайна, а не организационное ускорение. Как задавать критерии корректно — в статье «Критерии включения и исключения в КИ».

Для сроков безопаснее сначала проверить другую причину:

правильно ли выбран центр и соответствует ли фактический пациентопоток тому, который предполагался при планировании? Что делать, если отставание уже началось, — в статье «Клиника не набирает пациентов».

Способ №7. Не уменьшать выборку ради дедлайна

Та же проблема возникает с размером выборки.

Допустим, нужно набрать 100 участников, но после нескольких месяцев становится понятно, что к дедлайну получится только 60.

Решение:

«Остановимся на 60»

само по себе методологическим обоснованием не является.

ГОСТ Р ИСО 14155-2022 требует обосновывать размер выборки в плане клинического исследования.

При этом стандарт не устанавливает универсального минимального количества пациентов.

Выборка зависит от:

• целей исследования;
• конечных точек;
• ожидаемого эффекта;
• вариабельности;
• статистического метода;
• допустимых ошибок;
• предполагаемого выбывания участников;
• дизайна исследования.

Более эффективный статистический дизайн в некоторых проектах действительно позволяет обосновать меньшую выборку. Как это делается — в статье «Расчёт выборки для КИ медизделия».

Но логика должна быть:

«этого N достаточно для ответа на исследовательский вопрос»,

а не:

«это N мы успеваем набрать».

И ещё один важный момент: меньшая выборка не всегда пропорционально сокращает всё исследование.

Если критический путь определяется длительным наблюдением, запуском центра или другим фиксированным этапом, уменьшение N может дать намного меньший календарный эффект, чем ожидает производитель.

Способ №8. Не сокращать период наблюдения ради календаря

Наблюдение последнего пациента часто становится частью критического пути.

Если последний пациент включён 1 сентября, а наблюдение длится три месяца, закрыть его данные в сентябре невозможно.

Отсюда возникает соблазн сократить период наблюдения.

Но дедлайн регистрации сам по себе не является обоснованием.

Продолжительность наблюдения должна позволять получить данные, необходимые для оценки заявленных безопасности и эффективности изделия.

Поэтому правильный вопрос задаётся ещё при проектировании программы:

какой период наблюдения действительно нужен для выбранных конечных точек?

Если три месяца научно и клинически достаточны, нет смысла автоматически назначать шесть.

Но если для оценки результата нужно шесть месяцев, сокращать их до трёх только ради календаря нельзя.

Способ №9. Не ждать последнего визита, чтобы начать работать с данными

Ещё одна распространённая потеря времени:

набрали пациентов → завершили наблюдение → только после этого начали разбирать данные.

Нормативные документы не требуют откладывать очистку данных до последнего визита последнего пациента (LPLV).

По мере поступления данных можно:

• контролировать заполнение CRF;
• выявлять пропуски;
• формировать запросы по данным;
• проверять логические несоответствия;
• готовить статистический код;
• проверять структуры таблиц;
• готовить неизменяемые разделы отчёта.

Электронная система сбора данных не является обязательным требованием ПП № 1684 или приказа № 421н.

Но как операционный инструмент она может помочь организовать работу с данными по мере их появления.

Корректнее говорить не «EDC автоматически ускоряет КИ», а:

ведение данных по мере их поступления уменьшает объём работы, который останется после последнего визита.

Конкретный выигрыш зависит от проекта.

Что можно сделать с финальной статистикой заранее

Финальный анализ полного набора данных до завершения наблюдения последнего участника выполнить невозможно по методологическим причинам.

Но это не означает, что статистик должен впервые открыть проект после последнего визита.

До этого момента можно:

• подготовить статистический код;
• проверить его;
• подготовить макеты таблиц;
• проводить слепой обзор данных, если это предусмотрено дизайном;
• выполнять промежуточный анализ, если он предусмотрен программой;
• проверять качество накопленных данных.

То есть после последнего визита команда должна получить последний необходимый массив данных, а не впервые начинать подготовку к анализу.

Способ №10. Сначала проверить, действительно ли нужно испытание с участием человека

Иногда самый большой резерв времени находится вообще не внутри испытания с участием человека.

Сначала нужно определить правильную форму клинических испытаний.

Если применимые основания требуют исследования с участием человека, заменить его анализом литературы только ради экономии времени нельзя.

Но если таких оснований нет и имеющейся клинической доказательной базы достаточно, может применяться анализ и оценка клинических данных. Подробнее — в статье «Когда КИ медизделия не требуются».

При этом зарубежные данные могут входить в клиническую доказательную базу, но сами по себе не гарантируют возможность отказаться от испытания с участием человека.

Если для конкретного изделия имеется самостоятельное основание для испытаний с участием человека по приказу № 421н, наличие зарубежных данных его автоматически не отменяет.

Поэтому правильный выбор формы КИ до старта проекта иногда экономит больше времени, чем последующая оптимизация отдельных этапов.

Отдельный маршрут для отечественных изделий

Для части медицинских изделий отечественного производства ПП № 1684 предусматривает специальный маршрут регистрации, при котором разрешение Росздравнадзора на КИ с участием человека не требуется.

Но это нельзя превращать в правило:

«Российскому производителю разрешение на КИ не нужно».

Специальный маршрут применяется при соблюдении установленных условий.

В частности, производитель должен быть российским резидентом и иметь производственную площадку в РФ, технические испытания и токсикологические исследования проводятся во ВНИИИМТ Росздравнадзора, а клинические испытания — в медицинских организациях из сети национальных медицинских исследовательских центров. Для отдельных решений на основе искусственного интеллекта предусмотрено специальное условие по площадке проведения испытаний.

При этом заключение Совета по этике для испытаний с участием человека по такому маршруту всё равно требуется — отпадает только разрешение Росздравнадзора.

Кроме того, этот порядок применяется по выбору заявителя.

Поэтому при планировании сроков российского изделия нужно сначала сравнить применимые регистрационные маршруты, а не просто вычёркивать этап разрешения из календаря.

Можно ли ускорить Росздравнадзор или Совет по этике?

В общем порядке заявитель не может купить сокращённый нормативный срок.

Сроки установлены как максимальные: фактическое рассмотрение может закончиться раньше.

Но коммерческой логики:

«доплатим — получим разрешение в два раза быстрее»

в общем порядке нет.

Поэтому правильная стратегия — не пытаться управлять сроком государственного органа или Совета по этике, а не добавлять к нему собственные задержки.

Особенно важно заранее проверить комплект документов.

Если из-за недостатков возникает запрос дополнительных сведений, календарь проекта может увеличиться значительно сильнее, чем время, которое команда пыталась сэкономить на отдельных организационных операциях.

Что нельзя делать ради ускорения

Есть граница, после которой оптимизация превращается в риск для исследования и регистрационного досье.

Главный критерий простой:

если способ ускорения меняет вопрос, на который должно ответить исследование, это уже не управление сроком — это изменение дизайна.

Кейс: сколько можно выиграть без изменения дизайна

Возьмём условное исследование:

• 80 пациентов;
• один центр;
• набор — 8 пациентов в месяц;
• наблюдение — 3 месяца;
• программа ещё не подготовлена;
• центру нужен запуск;
• работа с данными начинается только после последнего визита.

Сделаем два сценария.

Сценарий 1. Всё последовательно

Для расчёта примем:

* Проектное допущение для примера, а не нормативный срок. Для пересчёта рабочих дней в месяцы принято 21 рабочий день в месяце.

При полностью последовательной модели получается примерно:

19,4 месяца.

Сценарий 2. Готовим разрешённые работы заранее

Теперь:

• рабочая версия программы подготовлена заранее;
• центр выбран во время регуляторного этапа;
• после решения медорганизации программа только финализируется;
• большая часть запуска центра проходит параллельно этическому рассмотрению;
• очистка данных идёт по мере набора и наблюдения;
• после последнего визита остаётся только финальная часть закрытия данных.

При тех же N, скорости набора и периоде наблюдения:

около 17 месяцев.

Разница:

примерно 2,4 месяца.

И мы не:

• уменьшили выборку;
• сократили наблюдение;
• убрали визиты;
• изменили конечные точки;
• начали работу с пациентами раньше разрешённого момента.

Откуда взялись 2,4 месяца

Это иллюстративный сценарий, а не обещание сократить любое КИ на 12%.

В другом исследовании главный резерв может находиться не в запуске центра, а в наборе.

В третьем весь календарь определяет длительное наблюдение.

В четвёртом узким местом окажется не клиническая часть, а регуляторная подготовка.

Поэтому оптимизировать нужно конкретный критический путь.

Что подготовить до старта КИ

Если сроки проекта жёсткие, до прохождения последовательной части процесса желательно иметь:

• предварительно выбранный центр или центры;
• оценку пациентопотока;
• рабочую версию программы;
• предварительное статистическое обоснование выборки;
• проект CRF;
• проект структуры электронной системы сбора данных, если она используется;
• проект договора с центром;
• бюджет;
• перечень оборудования и расходных материалов;
• план обучения команды;
• план мониторинга;
• структуру будущего итогового отчёта.

Важно: проект договора можно согласовать заранее, но формальное заключение договора с медицинской организацией следует проводить в последовательности, установленной приказом № 421н, — после положительного решения организации.

Как Probarium планирует ускоренный проект

Если дата регистрации или завершения КИ уже задана, начинать лучше не с вопроса:

«Можно ли провести исследование быстрее?»

Сначала строится календарь от требуемой даты назад:

итоговый отчёт → закрытие данных → последний визит → наблюдение → включение последнего пациента → набор → запуск центров → Совет по этике → программа → медицинская организация → разрешение.

После этого каждый участок делится на три категории:

1. Нельзя убрать.
Обязательные регуляторные и этические процедуры.

2. Можно выполнить параллельно.
Подготовка документов, центра, систем и данных там, где она не затрагивает участников КИ.

3. Можно изменить только с обоснованием.
Выборка, конечные точки, критерии включения и исключения, период наблюдения и другие элементы дизайна.

Так становится видно, где проект действительно можно ускорить, а где попытка сэкономить месяц создаст риск потерять гораздо больше времени на замечаниях, дополнительных данных или повторной работе.

Главное

Ускорить клинические испытания медицинского изделия без потери качества возможно.

Но рабочая стратегия выглядит не так:

«давайте уменьшим N и сократим наблюдение».

Она выглядит так:

«давайте уберём простои из критического пути».

Выберите центр до завершения регуляторного этапа.

Проверьте реальный пациентопоток.

Подготовьте рабочую версию программы заранее.

Используйте время этического рассмотрения для допустимой организационной подготовки.

Планируйте многоцентровость до старта, если одного центра недостаточно.

Ведите работу с данными по мере их поступления.

И не меняйте доказательный дизайн только потому, что календарь проекта оказался слишком оптимистичным.

В хорошо спланированном КИ скорость достигается не сокращением качества данных, а тем, что следующий этап готов к запуску в тот день, когда закончился предыдущий.

Частые вопросы

Можно ли ускорить получение разрешения Росздравнадзора на КИ?

В общем порядке специальной платной ускоренной процедуры нет. Установленные сроки являются максимальными, поэтому рассмотрение может закончиться раньше, но заявитель не может купить или установить более короткий нормативный срок. Практический способ не потерять время — заранее проверить комплектность и согласованность документов, чтобы снизить риск запросов.

Можно ли выбрать клинику до получения разрешения на КИ?

Да, потенциальный центр можно искать и оценивать заранее. Оценка выполнимости, оборудования, исследовательской команды и обезличенного пациентопотока относится к подготовке проекта, а не к проведению КИ с участием человека.

Можно ли заранее подготовить программу КИ?

Можно подготовить рабочую версию. Она не заменяет формальную процедуру составления и утверждения программы с медицинской организацией по приказу № 421н, но позволяет не начинать разработку документа с нуля после решения центра.

Можно ли начать набор участников до заключения Совета по этике?

Нет. Начинать скрининг, приглашать конкретных участников, получать информированное согласие и выполнять процедуры КИ до необходимого этического заключения нельзя. При этом до него можно выполнять организационную подготовку, которая не вовлекает участников.

Второй центр всегда ускоряет КИ?

Нет. Эффект зависит от скорости его запуска и скорости набора. Чем позже подключается центр и чем меньше пациентов он способен включать, тем меньше влияние на дату включения последнего пациента. Поэтому эффект второго центра нужно считать до его подключения.

Можно ли уменьшить выборку, чтобы закончить быстрее?

Сам дедлайн проекта не является основанием для уменьшения выборки. Размер N должен быть статистически и методологически обоснован. Меньшая выборка также не обязательно пропорционально сокращает всё КИ, если критический путь определяется наблюдением или другими этапами.

Можно ли сократить период наблюдения?

Только если более короткий период методологически достаточен для оценки заявленных безопасности и эффективности и корректно отражён в дизайне исследования. Желание уложиться в календарный срок само по себе таким обоснованием не является.

Поможет ли электронная система сбора данных провести КИ быстрее?

Она не является обязательным требованием для КИ медизделий. Но электронная работа с данными позволяет вести проверки и запросы по данным по мере их поступления и уменьшить объём работы, оставшийся после последнего визита. Конкретный эффект зависит от процессов проекта.

Можно ли подключить второй центр уже после начала КИ?

Это не просто операционное решение: состав площадок связан с исследовательской и разрешительной документацией, и порядок изменений нужно проверять для конкретного маршрута. Поэтому если многоцентровость может понадобиться для выполнения плана набора, безопаснее предусмотреть её до утверждения программы.

Может ли CRO сократить нормативные сроки?

CRO не меняет максимальные сроки Росздравнадзора, медицинской организации или Совета по этике. Его влияние — в сокращении организационных пауз: подготовке документов, координации центров, мониторинге, управлении данными и готовности следующего этапа к запуску.