Содержание
- Короткий ответ
- Есть ли минимальное количество пациентов
- Что сильнее всего влияет на размер выборки
- Пример: 90% против 80%
- Пример: количественный показатель
- Как учитывать dropout
- А если это IVD
- Зависит ли выборка от класса риска
- Можно ли уменьшить объём КИ за счёт существующих данных
- Что нужно знать до расчёта N
- Как предварительно оценить масштаб исследования
- Почему N влияет на стоимость не напрямую
- Частые ошибки при оценке выборки
- Частые вопросы
Количество пациентов в клиническом испытании медицинского изделия нельзя определить по универсальной таблице. Для одного исследования может быть достаточно нескольких десятков наблюдений, для другого потребуется несколько сотен. Всё зависит от того, что именно нужно доказать, насколько большой эффект ожидается и с какой статистической надёжностью его нужно подтвердить. Нормативного правила «30 пациентов для КИ медизделия» не существует.
Как эта статья соотносится с методикой расчёта. Здесь мы разбираем, от каких факторов зависит размер выборки, на конкретных числовых примерах — чтобы заранее прикинуть масштаб проекта. Если вы уже пишете сам статистический раздел программы КИ, подробную методологию (требования ГОСТ Р ИСО 14155-2022, обоснование параметров, single-arm дизайны, множественность конечных точек) разбирает статья «Расчёт выборки для КИ медизделия: методика и обоснование».
Короткий ответ
Суть в четырёх предложениях. Правила ЕАЭС (п. 11 Правил, утверждённых Решением Совета ЕЭК №29) не устанавливают минимальное число пациентов — требуют лишь, чтобы количество наблюдений было достаточным для статистической достоверности, воспроизводимости результатов и научной обоснованности выводов. Размер выборки определяется взаимодействием нескольких факторов: ожидаемого эффекта, вариабельности данных, требуемой статистической мощности, типа первичной конечной точки, выбранного дизайна и ожидаемого выбывания участников — и каждый из них может кратно менять итоговое число. Класс риска изделия напрямую не диктует размер выборки — прямой таблицы «класс риска → число пациентов» не существует, класс риска влияет на объём необходимых клинических доказательств и, в отдельных случаях, на требование многоцентровости. Правила ЕАЭС допускают использование существующих клинических данных (литература, предыдущее клиническое применение, данные по эквивалентным изделиям) для сокращения объёма нового исследования — но только для тех аспектов, которые действительно покрываются этими данными.
Есть ли минимальное количество пациентов
Нет. Задача производителя — не набрать условные 30 или 50 пациентов, а обосновать, почему выбранного количества достаточно для конкретного исследования.
В программе КИ должны быть определены: дизайн исследования; цели и гипотезы; основные и дополнительные конечные точки; объём выборки; расчёт объёма выборки с учётом ожидаемых выбываний; статистические методы анализа. Размер выборки рассчитывают после того, как понятна основная логика исследования — не наоборот.
Что сильнее всего влияет на размер выборки
Ожидаемый эффект. Чем меньше разница, которую нужно подтвердить, тем больше пациентов потребуется. Доказать разницу между 90% и 80% успешных процедур значительно проще, чем между 85% и 80%.
Разброс данных. Если значения сильно отличаются от пациента к пациенту, исследованию требуется больше наблюдений, чтобы отделить реальный эффект от случайной вариабельности.
Статистическая мощность. Чем выше требуемая вероятность обнаружить реально существующий эффект, тем больше выборка. В расчётах часто используют мощность 80% или 90%, но конкретное значение определяется статистическим планом исследования.
Первичная конечная точка. Расчёт зависит от того, что является главным результатом КИ — доля успешных процедур, изменение количественного показателя, частота осложнений, чувствительность диагностического теста или другой клинически значимый показатель. Разным конечным точкам соответствуют разные статистические модели.
Дизайн исследования. Выборка будет различаться для исследования с контрольной группой, одногруппового исследования, superiority-дизайна, non-inferiority, многоцентрового исследования. Сначала выбирают дизайн, а уже затем рассчитывают N.
Выбывания пациентов. Часть включённых участников может не дойти до основного анализа — поэтому расчётное число пациентов и фактический план набора не одно и то же.
Пример: 90% против 80%
Предположим, исследуется доля успешных процедур. Ожидается: исследуемое изделие — 90% успеха, контроль — 80%, уровень значимости 0,05, мощность 80%.
При стандартном приближённом расчёте потребуется около 199 пациентов в каждой группе, или примерно 398 пациентов всего.
Теперь изменим только предполагаемый эффект. Если ожидается не 90% против 80%, а 85% против 80% — разница всего 5 процентных пунктов — расчётная выборка увеличивается примерно до 906 пациентов на группу.
Чем меньше эффект, который требуется показать, тем быстрее растёт необходимый размер выборки. Именно поэтому оценка ожидаемого эффекта — один из самых чувствительных этапов планирования КИ.
Пример: количественный показатель
Ожидаемая разница между группами — 5 единиц, стандартное отклонение — 10, мощность 80%. Потребуется ориентировочно 63 пациента на группу, или около 126 участников всего.
Если ожидаемая разница снизится до 3 единиц при том же разбросе данных, выборка вырастет примерно до 175 пациентов на группу. На размер исследования влияет не только сам эффект, но и то, насколько стабильны измеряемые показатели.
Как учитывать dropout
Предположим, для статистического анализа необходимо получить данные 100 пациентов, ожидаемый dropout — 10%. Недостаточно просто прибавить 10 человек — расчёт: 100 / (1 − 0,10) ≈ 112 пациентов. При dropout 20%: 100 / (1 − 0,20) = 125 пациентов.
В протоколе обычно различают необходимое число анализируемых пациентов и планируемое число включённых пациентов. Чем длительнее исследование и чем больше визитов, тем выше может быть риск потери данных.
Что считается выбыванием. Не обязательно только пациент, официально отказавшийся от участия — причиной потери данных может стать пропущенный ключевой визит, отсутствие результата первичной конечной точки, существенное нарушение протокола, невозможность завершить процедуру, потеря пациента для последующего наблюдения. Ожидаемую долю выбываний нужно оценивать ещё до запуска исследования.
А если это IVD
Для диагностических изделий расчёт устроен немного иначе. Правила ЕАЭС также не устанавливают фиксированного количества образцов или пациентов — требование состоит в том, чтобы количество лабораторных тестов обеспечивало статистическую достоверность результатов.
Например, нужно подтвердить чувствительность теста около 90%. Если требуется оценить её с 95%-ным доверительным интервалом и точностью около ±5 процентных пунктов, упрощённый расчёт даёт примерно 139 пациентов с подтверждённым заболеванием.
Но это число положительных случаев, а не общее число обследованных. Если заболевание встречается примерно у 10% целевой популяции, для получения 139 положительных пациентов потенциально может потребоваться обследовать около 1 390 человек. При распространённости 5% — около 2 780.
В реальном клинико-лабораторном исследовании дизайн может предусматривать отдельный набор положительных и отрицательных образцов, поэтому расчёт проводят под конкретную схему испытания.
Зависит ли выборка от класса риска
Напрямую нет. Таблицы вида «класс 1 → 20 пациентов, класс 3 → 100 пациентов» не существует. Класс риска влияет прежде всего на требования к объёму клинических доказательств и организации исследования.
Для изделий классов 3, 2б и имплантируемых изделий правила ЕАЭС в предусмотренных случаях требуют многоцентрового исследования, если эффективность и безопасность не могут быть подтверждены иным способом. Но многоцентровость сама по себе не задаёт N — исследование на трёх базах теоретически может иметь меньшую общую выборку, чем одноцентровое исследование другого изделия.
Можно ли уменьшить объём КИ за счёт существующих данных
Иногда да. Правила ЕАЭС позволяют использовать клинические данные из научной литературы, предыдущего клинического применения, ранее проведённых исследований, данных по сопоставимым изделиям при соблюдении условий эквивалентности.
Производитель должен оценить, достаточно ли этих материалов для подтверждения безопасности и эффективности. Если данных не хватает только по отдельным аспектам, новое исследование может быть сфокусировано именно на этих пробелах — но несколько научных публикаций не заменяют КИ автоматически: нужно доказать, что данные относятся к конкретному изделию, назначению и заявляемым характеристикам.
Что нужно знать до расчёта N
| Что нужно определить | Пример |
|---|---|
| Целевая популяция | пациенты с конкретным диагнозом |
| Первичная конечная точка | доля успешных процедур |
| Тип исследования | контрольное / одногрупповое |
| Гипотеза | superiority / non-inferiority |
| Ожидаемый эффект | 90% против 80% |
| Разброс данных | стандартное отклонение |
| Мощность | например, 80% или 90% |
| Ожидаемый dropout | например, 10–15% |
Без этих параметров можно получить только очень грубую оценку.
Как предварительно оценить масштаб исследования
Для раннего планирования полезно считать не один, а три сценария:
Оптимистичный — эффект большой, dropout низкий, набор пациентов быстрый.
Базовый — наиболее вероятные значения параметров.
Консервативный — эффект меньше ожидаемого, вариабельность выше, dropout больше.
Почему N влияет на стоимость не напрямую
Количество пациентов — один из главных драйверов бюджета, но не единственный. На стоимость КИ также влияют: количество клинических баз, число визитов, длительность наблюдения, стоимость исследований на каждом визите, лабораторная диагностика, расходные материалы, мониторинг, статистическая обработка, логистика, работа с данными. Два исследования по 100 пациентов могут иметь совершенно разную стоимость.
Частые ошибки при оценке выборки
«Возьмём 30 пациентов — обычно хватает». Размер выборки должен следовать из расчёта, а не из практики другого проекта.
Сначала выбрать N, потом придумать конечную точку. Порядок должен быть обратным.
Заложить слишком оптимистичный эффект. Это искусственно уменьшает расчётное N и повышает риск недостаточной мощности исследования.
Не учесть dropout. В результате к финальному анализу может не остаться необходимого количества данных.
Изменить дизайн и не пересчитать N. Смена основной конечной точки, компаратора или гипотезы требует повторной статистической оценки. Если такое изменение происходит уже после начала исследования — это отдельный, более чувствительный вопрос, разобранный в статье «Замечание к расчёту выборки: как пересчитать и ответить эксперту».
Частые вопросы
Есть ли минимальное количество пациентов для КИ медизделия?
Нет. Правила ЕАЭС не устанавливают универсальное минимальное число — требуют лишь, чтобы количество наблюдений было достаточным для статистической достоверности, воспроизводимости результатов и научной обоснованности выводов.
Зависит ли размер выборки от класса риска изделия?
Напрямую нет. Класс риска влияет на объём необходимых клинических доказательств и, для отдельных категорий (классы 3, 2б, имплантируемые изделия), на требование многоцентровости — но не задаёт конкретное число пациентов.
Можно ли использовать данные из научной литературы вместо части КИ?
Да, в предусмотренных случаях — при условии, что данные относятся именно к вашему изделию, назначению и заявляемым характеристикам, либо к доказанно эквивалентному изделию. Полностью заменить клиническое испытание такими данными обычно нельзя.
Как для IVD-теста связаны число пациентов и распространённость заболевания?
Расчёт для чувствительности теста определяет требуемое число пациентов с подтверждённым заболеванием (положительных случаев). Чтобы набрать это число, при низкой распространённости заболевания в популяции может потребоваться обследовать значительно больше людей, чем итоговое число положительных случаев.
Что если после начала исследования нужно изменить размер выборки?
Это более сложная ситуация, чем пересчёт на этапе планирования — подробнее в статье о работе с замечаниями к расчёту выборки.