Конечные точки клинического исследования медизделия: как выбрать

Содержание

1. Короткий ответ
2. 1. Нормативная база
3. 2. Обоснование обязательно — недостаточно просто назвать показатель
4. 3. Конечная точка как звено логической цепочки, а не изолированный показатель
5. 4. Статус первичной точки — выше, но не абсолютно
6. 5. Конечные точки, специфичные для медицинских изделий
7. 6. Суррогатные конечные точки: специальной нормы нет, но обоснование строже общего
8. 7. Композитные конечные точки: здесь норма есть прямо
9. 8. Проблемы, логически выведенные из норм (а не официальный перечень)
10. Частые вопросы

Конечная точка (endpoint) клинического исследования — не просто измеряемый параметр, который нужно вписать в программу. Её нормативная функция — дать доказательство по конкретной гипотезе о клинических функциональных характеристиках, результативности или безопасности изделия в заявленной целевой популяции. Назвать показатель недостаточно: и Решение №29 ЕАЭС, и ГОСТ Р ИСО 14155-2022 прямо требуют обосновать, почему выбран именно этот показатель и именно такой способ его измерения.

Терминологическая оговорка, с которой стоит начать. Решение Совета ЕЭК №29 использует термины «основная конечная точка» и «дополнительная конечная точка» — основная проверяет основную гипотезу, дополнительная — дополнительную. ГОСТ Р ИСО 14155-2022 (пп. 3.22, 3.23) вводит термины «первичная конечная точка» и «вторичная конечная точка» — первичная используется для получения доказательств клинических функциональных характеристик, результативности или безопасности, вторичная — для оценки вторичных целей исследования. Это не два разных требования, а одна и та же концепция в двух документах с разной терминологией. В этой статье мы используем пару первичная/вторичная (терминология ГОСТ) и указываем пару основная/дополнительная (терминология Решения №29) при первом упоминании — не переносите одну терминологию в текст, ссылающийся на другой документ, без пояснения.

Короткий ответ

Суть в четырёх предложениях. Обоснование конечной точки нормативно обязательно, а не факультативно: ГОСТ (приложение А, п. А.6.1(c)) требует указать первичные и вторичные конечные точки с обоснованием их выбора и измерения, а первичная точка должна дополнительно соответствовать требованиям к исследуемому изделию и быть клинически значимой. Конечная точка не может выбираться независимо от остального протокола — нормативная цепочка выглядит как «заявленное назначение/claim → клиническая цель → гипотеза → первичная точка → целевая популяция → способ измерения → статистический анализ → вывод о заявленном свойстве», и разрыв в любом звене этой цепочки делает точку нормативно уязвимой. Для медицинских изделий, в отличие от лекарственных препаратов, естественной и специфичной категорией первичной точки является клиническая результативность самого устройства — но только если она непосредственно связана с назначением изделия и имеет клинический смысл, а не является чисто стендовым техническим показателем. Официального перечня «типичных ошибок» при выборе конечных точек не существует ни у Росздравнадзора, ни у ЕЭК — проблемы, разбираемые ниже, логически выведены из требований ГОСТ, а не взяты из официального списка.

1. Нормативная база

Решение Совета ЕЭК от 12.02.2016 №29 (действующая редакция от 26.01.2024) — описание дизайна должно включать основные и дополнительные конечные точки с обоснованием их выбора и измерения; Приложение №2 требует включить основную и дополнительные конечные точки как самостоятельный элемент программы. — скачать в библиотеке НПА.

ГОСТ Р ИСО 14155-2022 — пп. 3.22–3.23 (определения первичной и вторичной конечной точки); приложение А, п. А.6.1(c) — требование обосновать выбор и измерение конечных точек, включая комбинированные; п. А.5 — связь целей, гипотез, конечных точек и целевой популяции; п. А.7(d) — уровень и статистическая значимость первичной точки, общая стратегия статистического тестирования; приложение I — требования к подтверждающим исследованиям. — скачать в библиотеке НПА.

Рекомендация Коллегии ЕЭК от 11.02.2025 №2 — включила ГОСТ Р ИСО 14155-2022 (разделы 4–10, приложения А, H, I) в перечень стандартов, добровольное применение которых обеспечивает соответствие Общим требованиям безопасности и эффективности медицинских изделий — это усиливает практическую значимость именно тех приложений, на которые опирается эта статья.

Нормативная база проверена по состоянию на 03.09.2026.

2. Обоснование обязательно — недостаточно просто назвать показатель

И Решение №29, и ГОСТ требуют не перечисления, а обоснования.

Решение №29 требует включить в описание дизайна основные и дополнительные конечные точки с обоснованием их выбора и измерения. ГОСТ (п. А.6.1(c)) идёт ещё точнее: должны быть указаны первичные и вторичные конечные точки с обоснованием выбора и измерения; для комбинированных точек действует то же правило. Ключевая формулировка стандарта: первичная конечная точка должна соответствовать предъявляемым требованиям к исследуемому изделию и быть клинически значимой.

Практическое правило: endpoint должен быть обоснован минимум по двум направлениям — почему выбран именно этот показатель, и почему выбран именно этот способ и момент его измерения. Формулировка вида «первичная точка — снижение показателя X» без объяснения, почему именно этот показатель отражает заявленное клиническое свойство изделия и почему измерение происходит именно в этот момент времени, не удовлетворяет требованию.

3. Конечная точка как звено логической цепочки, а не изолированный показатель

Это прямое продолжение уже разобранной в других материалах логики программы КИ.

ГОСТ определяет клинические функциональные характеристики (п. 3.11) как функционирование изделия или реакцию субъекта на изделие, связанные с его предусмотренным назначением при правильном применении к соответствующим субъектам. Результативность (п. 3.20) определена как достижение клинически значимого запланированного результата в целевой популяции при применении изделия по назначению. Первичная точка (п. 3.22) должна давать доказательства именно клинических функциональных характеристик, результативности или безопасности — то есть привязана к назначению изделия по определению, а не по случайному совпадению.

Пункт А.5 связывает это в явную цепочку: задачи исследования должны служить его цели, касаться гипотез и соответствующих конечных точек применительно к целевой популяции; задачи должны быть непосредственно связаны с предварительными спецификациями и заранее определёнными первичными точками; заявления (claims) об изделии должны быть связаны с критериями пригодности субъектов и пользователей.

Полная нормативная цепочка:

Проверка конечной точки экспертизой хорошо раскладывается на четыре содержательных вопроса: согласована ли точка с назначением и остальным досье; клинически ли она значима; пригодны ли дизайн и популяция для её измерения; способен ли статистический план сделать предусмотренный вывод. Это аналитическая модель, а не буквальный официальный четырёхступенчатый тест, но она напрямую опирается на требования пп. А.5–А.7 ГОСТ.

4. Статус первичной точки — выше, но не абсолютно

Статус первичной (основной) точки действительно выше вторичных, но нормативные требования к этому статусу точнее, чем упрощённая формула «исследование положительно только при статистической значимости по первичной точке».

Пункт А.7(d) ГОСТ требует определить уровень и статистическую значимость первичной конечной точки и общую стратегию статистического тестирования, если применимо. Первичная гипотеза (п. 3.25) формируется на основе заранее установленной первичной точки и обычно используется для расчёта объёма выборки.

Для подтверждающего исследования связь жёстче: приложение I требует заранее определить гипотезу для первичной точки и надёжный статистический метод её анализа — подтверждающим называется именно то исследование, в котором гипотезы относительно первичных точек заранее заданы и анализируются предусмотренными в плане клинического исследования подтверждающими статистическими тестами.

Но поисковые (feasibility) исследования могут не иметь заранее установленной первичной статистической гипотезы вообще. Поэтому правильная формулировка: в подтверждающем исследовании первичная точка — основной носитель подтверждающего статистического вывода; универсального правила «любое КИ признаётся положительным только при статистической значимости первичной точки» ГОСТ не устанавливает.

5. Конечные точки, специфичные для медицинских изделий

Здесь важно не создать слишком широкую классификацию, которой в норме нет, но категория действительно существует.

ГОСТ допускает первичные точки, доказывающие три группы характеристик: клинические функциональные характеристики, результативность или безопасность. Особенно device-specific здесь категория клинической результативности — она может выражаться не только через состояние пациента, но и через функционирование самого изделия, если это функционирование связано с предусмотренным назначением и оценивается в соответствующем клиническом контексте.

Практический пример. Точность функционирования устройства, успешность технического выполнения процедуры, корректность получения результата, стабильность функционирования импланта — принципиально могут быть клиническими конечными точками, если они непосредственно относятся к назначению изделия и имеют клинический смысл.

Для изделий диагностики in vitro Решение №29 разделяет ещё нагляднее: аналитическая эффективность — способность выявлять или измерять аналит; клиническая эффективность — способность давать результаты, коррелирующие с конкретным клиническим или физиологическим состоянием целевой популяции. Поэтому диагностическая точность и связанные показатели — гораздо более естественные конечные точки для ИВД, чем классические лекарственные исходы вроде выживаемости или динамики симптомов.

6. Суррогатные конечные точки: специальной нормы нет, но обоснование строже общего

В Решении №29 и ГОСТ Р ИСО 14155-2022 нет отдельной категории «суррогатная конечная точка» и специального правила её валидации.

Это не означает, что выбор суррогата ничем не ограничен. Такой показатель, выбранный как первичная точка, всё равно подпадает под общие требования п. А.6.1(c) (обоснование выбора и измерения, соответствие требованиям к изделию, клиническая значимость) и п. А.5 (научное обоснование клинической значимости измеряемого эффекта).

Практический вывод: чем дальше показатель от непосредственной клинической пользы, тем более развёрнутое обоснование причинной или прогностической связи с клинически значимым результатом потребуется — это вывод из общих требований к обоснованности, а не отдельно процитированная норма. Не путайте это с регулированием суррогатных точек для лекарственных препаратов (там ЕАЭС регулирует их подробнее) — переносить лекарственные правила на медицинские изделия напрямую нельзя.

7. Композитные конечные точки: здесь норма есть прямо

В отличие от суррогатных точек, композитные (составные) точки регулируются ГОСТ явно.

Пункт А.6.1(c) прямо предусматривает комбинированные конечные точки и требует обосновать их выбор и измерение. В примечании к нему указано: композитная точка — это заранее установленная комбинация более чем одной конечной точки, применять которую следует осторожно; компоненты должны иметь относительно сопоставимую клиническую значимость, частоту и ожидаемую реакцию на механизм воздействия.

Отдельно требования к отчёту о клиническом исследовании прямо предусматривают представление результатов компонентов составной точки, если такая точка использовалась.

Практическое правило: композитную точку нельзя использовать как способ скрыть разнонаправленные результаты компонентов. Её состав должен быть заранее определён и обоснован, а результаты каждого компонента должны быть раскрыты в отчёте отдельно, а не только в виде агрегированного показателя.

8. Проблемы, логически выведенные из норм (а не официальный перечень)

Публичного документа Росздравнадзора или ЕЭК с перечнем типичных ошибок при выборе конечных точек не существует. Ниже — проблемы, которые логически следуют из требований пп. А.5–А.7 ГОСТ, а не цитаты официального списка:

• конечная точка не связана с заявленным назначением или клиническим утверждением об изделии;
• первичная точка формально названа, но не является клинически значимой;
• выбор точки или метода её измерения не обоснован;
• точка не соответствует заявленной целевой популяции;
• момент оценки не позволяет продемонстрировать заявленный эффект;
• первичная точка не связана с основной гипотезой исследования;
• объём выборки рассчитан исходя из другого показателя, а не из заявленной первичной точки;
• отсутствует заранее заданная статистическая стратегия анализа первичной точки;
• множественные конечные точки анализируются без предусмотренной стратегии контроля общего статистического вывода;
• составная точка объединяет клинически несопоставимые компоненты, либо результаты компонентов скрыты в итоговом анализе.

Частые вопросы

«Первичная» и «основная» конечная точка — это одно и то же?

По сути да, но термины происходят из разных документов: «основная»/«дополнительная» — терминология Решения №29 ЕАЭС, «первичная»/«вторичная» — терминология ГОСТ Р ИСО 14155-2022. Выбирайте одну терминологию, соответствующую документу, на который вы ссылаетесь, и не смешивайте их в одном разделе без пояснения.

Достаточно ли просто указать конечную точку без объяснений?

Нет. И Решение №29, и ГОСТ Р ИСО 14155-2022 прямо требуют обосновать выбор конечной точки и способ/момент её измерения, а не только назвать сам показатель.

Может ли конечной точкой быть чисто техническая характеристика изделия?

Может, если она непосредственно связана с предусмотренным назначением изделия и имеет клинический смысл (это категория клинической результативности по ГОСТ). Но чисто стендовый технический показатель без связи с клиническим контекстом и без участия субъектов — не конечная точка клинического исследования, а техническое испытание.

Регулируются ли суррогатные конечные точки для медицинских изделий?

Специальной категории и отдельного правила валидации суррогатных точек в Решении №29 и ГОСТ Р ИСО 14155-2022 нет. Но выбор суррогата подпадает под общие требования обоснованности и клинической значимости — чем дальше показатель от прямой клинической пользы, тем более развёрнутое обоснование связи потребуется.

Можно ли использовать составную (композитную) конечную точку?

Да, это прямо предусмотрено ГОСТ (п. А.6.1(c)), но с условиями: состав должен быть заранее определён и обоснован, компоненты должны иметь сопоставимую клиническую значимость, а результаты каждого компонента должны быть отдельно раскрыты в отчёте, а не только в виде общего показателя.